La Grande Guerre a ouvert le XXe siècle avec une brutalité inouïe. La Mutualité n'a pas été épargnée par ce cataclysme, même si ses conséquences ont sans doute été moins fortes qu'elles ne l'ont été pour le mouvement syndical. Le conflit entraîne d'abord des pertes humaines et matérielles considérables. De 1914 à 1918, la Mutualité aurait perdu environ 1 million de sociétaires, soit près de 20 % du total de ses troupes; tous ne sont d'ailleurs pas morts au combat et les pertes varient, selon les sources, de 400 000 à 500 000 hommes. Il faut en effet aussi tenir compte de la désorganisation des sociétés, et du fait que, dans la zone des combats puis des tranchées qui va de la Manche à la Lorraine, tout fonctionnement normal des sociétés de base est devenu impossible : plus de 600 000 adhérents auraient ainsi perdu tout contact avec leur société d'origine. Il faudra attendre le milieu de la décennie 1920 pour que la Mutualité retrouve ses effectifs de 1914. Il semble d'ailleurs, de façon apparemment paradoxale, que sur le plan financier, les pertes aient été beaucoup moins lourdes, ce qui s'explique par le fait que de nombreuses sociétés se trouvant dans l'incapacité de fonctionner normalement n'ont guère eu à puiser dans leurs réserves.

La Grande Guerre Guerre n'en constitue pas moins une rupture totale car en créant par centaines de milliers des blessés, des Anciens combattants, des orphelins, des veuves de guerre, des mutilés du travail, etc., elle pose de façon radicalement nouvelle la question de la protection sociale : cette dernière est désormais à repenser de fond en comble. Il en découle deux autres conséquences qui rejailliront sur la Mutualité. Tout d'abord, les Retraites ouvrières et paysannes (ROP) qui ne fonctionnaient que depuis 1910 deviennent complètement dépassées. Par ailleurs avec la Grande Guerre, la Mutualité prend conscience de l'importance du rôle de l'Etat dans la protection sociale ; elle se rend compte qu'à elle seule, elle ne peut plus répondre aux besoins sociaux qui ont explosé dans des proportions inimaginables jusqu'alors.

C'est ainsi que, sans le savoir, se forge le consensus qui aboutira à ce que les Assurances sociales soient, dès le début des années 1920, admises par la plupart des acteurs sociaux. Enfin, le rôle de la FNMF se modifie avec la guerre : Léopold Mabilleau qui l'a si bien représenté jusqu'alors, qui en a été le parfait porte parole, n'est désormais plus l'homme de la situation. Sa démission forcée de la présidence de la FNMF en 1921 met fin, de façon symbolique à une période de l'histoire de la Mutualité. Les Assurances sociales vont permettre au mouvement de se développer à une toute autre échelle. Vient le temps des gestionnaires qui administreront une partie considérable des Assurances sociales ; pour le faire, ils auront aussi besoin de structurer davantage la Fédération nationale qui n'en est encore qu'à ses débuts.